La Tierra arde, sorprendiendo desde más allá del espacio conocido, una raza de máquinas aterradoras, los segadores, han comenzado la eliminación de la vida en la Vía Láctea, empezando por los batarianos y la humanidad.
El participante toma el rol de la Comandante Shepard, una ex-marine de la Alianza, que debe preparar una ofensiva para salvar a la especie humana de su extinción y a todas las especies de la galaxia.
Una historia dinámica en la que el jugador decidirá qué planetas son aniquilados y a partir de allí, la historia y los eventos se modificarán.
El sistema de exploración de Mass Effect 2 ha sido remplazado por una nueva mecánica a través de la cual se logra toda clase de información, es decir, si hay elementos y mercancías útiles que pudieran haber quedado diseminadas, artefactos y créditos.
En última instancia y acercándose al planeta elegido, se puede lanzar una nave para ultimar detalles y obtener un sondeo más claro sobre escombros de buques oportunamente destruidos y células de combustible. Este último elemento de suma importancia ya que son pocos los depósitos diseminados en el mapa estelar.
Mass Effect 3 está decididamente más orientado a la acción que sus versiones predecesoras. La forma de combate principal es una versión aún más fuerte y pulida de lo que se vio en ME2, por lo que los disparos se sienten muy precisos.
En esta ocasión hay mayor variedad de enemigos y por tal, se requieren tácticas diferentes para vencer
